當地時間5月21日,美國國務卿蓬佩奧列出 12 項「重返伊核協議」的條件,如果伊朗無法做到,那麼將對伊朗啟用「前所未有」的嚴厲制裁。要求包括伊朗撤出敘利亞、釋放所有美國公民、停止援助也門什葉派胡塞武裝組織、巴勒斯坦武裝組織哈馬斯及黎巴嫩真主黨、停止提煉濃縮鈾,以及不再干涉中東區域內事務等。
伊朗最高領袖哈梅內伊稍後則發布一系列推特,要求歐洲保護伊朗的石油銷售和貿易活動,否則伊朗可能重啟核試驗活動。
美國退出核協議,令歐洲盟友感到不滿。歐洲理事會主席圖斯克走前形容,美國在總統特朗普管治下,在國際上獨斷專行、作風任性,認為歐洲應當維護跨大西洋國家的連繫。英、法、德三國則表示,將全力維護歐洲企業在伊朗的利益,免受美國制裁的影響。
有分析認為,美國退出核協議不僅令中東一時重新籠罩在核陰影之下,亦對朝核問題的解決帶來消極影響。《華盛頓郵報》、《紐約時報》等媒體指出,特朗普沒有制定完整的外交策略,一時隨心所欲退出伊朗核協議,一時又肆意妄為取消與金正恩會談,導致世界上兩個最有可能爆發核戰爭的區域變得更加危險。